【www.bbjkw.net--医院工作总结】
综述 急性冠脉综合征与炎症反应学说
中国中医科学院西苑医院 苏鑫
[关键词]炎症反应；易损斑块；急性冠脉综合征
急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)主要由于冠状动脉粥样硬化性斑块的破裂和继发的血栓形成从而引起不稳定型心绞痛、ST段抬高型或非ST段抬高型急性心肌梗死等心血管不良事件的发生。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)稳定斑块向易损斑块的转变与心脑血管疾病事件密切相关。因此，如何稳定AS斑块成为现代心脑血管疾病防治研究的热点。而AS斑块的形成是一个漫长复杂的过程,有多种因素参与，而炎性反应则贯穿于易损斑块形成及破裂的全过程。本文就ACS与炎症反应的关系及其研究进展作一综述。
1. 动脉粥样硬化(AS)炎症反应学说概述
AS发病机制过去主要围绕3种学说：脂质浸润学说(von Virchow，1856)、血栓形成学说(von Rokitansky，1844)和损伤反应学说。而随着炎症细胞和炎症介质的不断检出，AS通常已不再被认为是单纯的动脉壁脂质堆积的疾病，而是进展性炎症反应，无论在AS的启动、病变之进展、还是血栓性并发症形成中，炎症始终起着中心作用，所以现代科学对于AS易损斑块的研究更多的却是炎症反应学说(Russell Ross，1973)。大量的现代研究认为[1]， 动脉粥样硬化(AS)病变在大量的细胞因子作用下，内皮损伤和内皮细胞通透性下降，单核细胞进入内皮形成巨噬细胞，巨噬细胞在血管内膜吞噬脂质细胞形成泡沫细胞；平滑肌细胞大量增殖并合成大量的细胞外基质，形成了一个由脂纹、纤维斑块、粥样斑块到斑块的复合病变过程。所形成斑块极易出现在大、中动脉弯曲、分叉及狭窄部位,斑块“肩部”富含大量泡沫细胞，进一步发展出现脂核增大、纤维帽变薄，此处在剪切应力作用下易于出现斑块破裂，进一步出现血小板黏附聚集,血栓形成。
2. 炎症反应与ACS
冠心病（CHD）是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，既往多强调冠脉AS病变所造成管腔的狭窄程度，把治疗重点放在及早发现血管的严重狭窄并给予介入治疗。然而，越来越多的研究表明，硬化的斑块由原来的稳定状态进入一种不稳定状态，在这种易损斑块破裂的基础上合并血栓形成是造成急性心血管事件最重要的病理基础。
ACS多是在AS基础上形成血栓，造成动脉管腔狭窄或阻塞，影响组织供血。AS基础上的血栓形成与炎症密切相关，两者相互促进，互为因果：一方面，炎症因子释放可以诱发血小板黏附聚集和血栓形成；另一方面，血栓形成也是炎症激活的主要因素。以往认为血小板主要参与凝血止血和血栓形成，新近则发现血小板本身也是一个炎症细胞[2]，血小板的活化可介导炎症细胞趋化、黏附和浸润，致组织损伤。斑块破裂后进一步出现血小板黏附聚集，血栓形成，形成ACS。
2.1 基础研究
2.1.1 炎症反应与易损斑块
1989年Muller首次将引起多数急性心血管事件的具有破损倾向的斑块称为“易损斑块”，其特点是脂质池大、纤维帽薄、斑块表面或内部有大量炎性细胞聚集。根据尸检等回顾性资料，Naghavi等[3]归纳了测定易损斑块的可能标准：主要标准：①斑块急性炎症；②大脂核和薄纤维帽；③内皮脱落伴表层血小板聚集；④斑块有裂隙或受损；⑤严重狭窄。次要标准：①浅表钙化小结；②黄色斑块；③斑块内出血；④内皮功能不良；⑤正性重构。其中主要标准较次要标准提示斑块易损可能性更大。
易损斑块的形成是一个损伤与抗损伤、局部与系统的慢性炎症过程。斑块内局部炎症、全身性炎症及感染均与易损斑块的形成和破裂相关。
斑块内局部炎症是引起斑块不稳定的关键因素，斑块破裂及斑块糜烂几乎总是与炎症共存，在临床不稳定状态时斑块内炎症总是上调的[4]。通过对ACS患者的尸检发现，冠状动脉斑块中存在泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞，其中巨噬细胞和淋巴细胞是破裂斑块中细胞的主要成分。炎症可以通过多种途径导致斑块破裂：(1)脂质中心的扩大：巨噬细胞摄取脂蛋白，转变为泡沫细胞，当细胞摄取过量的修饰脂蛋白后发生凋亡或破裂，脂质中心逐渐扩大。(2)细胞外基质合成减少而降解增加：斑块内的T淋巴细胞可以活化巨噬细胞，后者合成并分泌基质金属蛋白酶 (MMP)，可以降解纤维帽中的胶原成分，使纤维帽变薄。(3)巨噬细胞和血管平滑肌细胞(SMC)凋亡：巨噬细胞、T淋巴细胞释放的干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF) ，白细胞介素(IL-1)等细胞因子，可以促进巨噬细胞和血管平滑肌细胞(SMC)凋亡。
全身性炎症也是影响冠状AS斑块稳定性的重要因素。目前，血清炎性标志物被越来越多应用于ACS的病情监测，对预测不稳定斑块破裂具有较高临床价值。当人体受到微生物或各种炎症因子刺激后，会很快由肝脏产生一种急性时相反应蛋白，该蛋白于1930年由Tillett和Francis命名为C反应蛋白(CRP)，在血清、脑脊液、胸腹水等多种体液中均可测出。CRP是人类主要的、最敏感的反映炎症急性期的蛋白之一，炎症可使CRP水平升高，而CRP也可促进炎症的发生发展。CRP检测包括常规CRP检测和超敏CRP(hs-CRP)检测。常规CRP检测在感染或组织损伤时可检出CRP>10mg/L的浓度，但是不能很好测出低浓度（0.1-10mg/L）的变化，而该浓度的CRP与新生儿感染、心血管疾病有密切关系，这个浓度的CRP被称为hs-CRP。研究发现hs-CRP与不稳定斑块破裂引起的冠脉事件相关性最好，该炎症反应物在斑块的破裂、血栓的形成中具有极其重要的作用[5]。此外，Lee等[6]研究发现ACS患者外周单核细胞IL-8、组织因子(TF)、白细胞介素-1β(IL-1β)及MCP-1mRNA的表达明显高于稳定型心绞痛(SA)及健康人，同时HLA-DR阳性T淋巴细胞比率也高于后两者。
病原体感染参与AS发生的观点在上世纪初己经提出。研究认为人类巨细胞病毒、肺炎衣原体(CP)、疱疹病毒和幽门螺旋杆菌等感染及其炎症与冠心病(CHD)之间具有密切关系，其中尤以CP的研究较多。CP感染较多见于ACS的斑块中，CHD患者在合并急性呼吸道感染时发生ACS的危险性明显升高，故认为CP感染可能使AS斑块趋向于不稳定。此外，流感病毒也可能通过多种途径引发ACS，其机制包括:①流感病毒可直接加重AS斑块的炎症或促发其他感染，如激活斑块内的单纯疟疾病毒或巨细胞病毒，导致斑块的破裂。②流感病毒可引起内皮功能障碍或内皮细胞凋亡，感染使血糖及三酞甘油浓度降低也可引起内皮功能障碍。③感染引起白细胞的激活及CRP的增加。因此，注射流感疫苗、应用抗生素等抗感染措施对易损斑块的保护作用可能具有非常重要的临床意义 [7] 。
2.1.2 炎症反应与脂质代谢紊乱
脂质代谢紊乱是导致AS发病的主要机制之一，也是易损斑块形成的重要机制。调脂治疗可通过减少斑块内脂质沉积，促进胆固醇的逆向转运，减少斑块内胆固醇酯浓度，增加斑块稳定性。研究表明，高胆固醇症患者先于脂质的沉积即可出现炎症细胞的浸润。而在各种不同的AS动物模型中，炎症反应总是出现在动脉壁上脂质聚集的部位。斑块中的脂质主要为胆固醇及胆固醇酯，炎症细胞可促进脂质在AS斑块部位的沉积。
脂质进入内膜与巨噬细胞的激活有关。低密度脂蛋白、单核细胞均可与功能失调的内皮细胞发生粘附，继之低密度脂蛋白(LDL)被氧化修饰为氧化低密度脂蛋白(oxLDL)，单核细胞则转变为巨噬细胞。oxLDL被巨噬细胞表面LDL受体或清道夫受体吞噬，使巨噬细胞转变为泡沫细胞。泡沫细胞死亡后释放的LDL中携带的胆固醇及胆固醇酯构成了脂质核心的主要物质。在此过程中产生大量的脂质过氧化物，导致更多的LDL被氧化修饰，从而有利于胆固醇及胆固醇酯的聚集。另外，TNF-α、IL-1、M-CSF等炎性介质可增强LDL与内皮细胞的黏附结合，促进LDL受体基因的表达，抑制脂蛋白酶的活性等，导致脂代谢紊乱[8]。TNF-α及其它细胞因子协同作用也促进AS局部细胞的死亡或凋亡，有助于富含脂质坏死核心的形成，因此增加了斑块的不稳定性因素。
另一方面，脂质也可增强炎症反应，促进AS的病变进展。脂蛋白和炎症反应之间相互作用，形成恶性循环，脂质核心越大，炎症反应越强，使AS不断进展并趋于不稳定。
2.1.3 炎症反应与胶原代谢失衡
胶原是细胞外基质(ECM)的主要成分，在AS进展过程中，伴有胶原质和量的变化，可导致AS斑块破裂。AS时斑块内胶原代谢水平维持动态平衡对于防止斑块不稳定等方面具有重要意义。斑块内活化巨噬细胞能够合成并分泌能降解ECM的基质金属蛋白降解酶(MMPs)，该物质以酶原前体形式分泌，需经细胞外激活才能产生生物活性，纤维蛋白溶解酶及单核/巨噬细胞产生的活性氧可激活MMPs前体而使其发挥降解ECM的作用。MMPs包括胶原酶(MMP-1)，明胶酶A(MMP-2)，明胶酶B(MMP-9)和基质溶解素 (MMP-3)等，它们几乎能降解纤维帽的所有构成成分, 大大削弱斑块结构，使斑块脆弱，易于破裂。
2.1.4 炎症反应与细胞凋亡
斑块纤维帽内平滑肌细胞的数量及合成分泌细胞外基质的情况决定了粥样斑块纤维帽的机械强度及斑块的稳定性。不稳定斑块内的活化单核/巨噬细胞是TNF-α及IFN-γ等细胞因子的主要来源，这些细胞因子及oxLDL等因子不仅能抑制平滑肌细胞合成分泌细胞外基质，还能抑制平滑肌细胞增殖，诱导平滑肌细胞的凋亡，促使斑块中平滑肌细胞数目减少。平滑肌细胞的数量及细胞外基质量的减少直接导致纤维帽强度减弱，当血压、心率由于机体活动增加或由于交感神经活动周期性的变化等因素而突然升高时斑块易发生破裂。有证据表明，凋亡细胞和凋亡残体对巨噬细胞具有强烈的化学趋化活性，巨噬细胞本身也遭受细胞凋亡所释放的细胞因子的影响，促进AS病变中的炎症反应。
2.1.5 炎症反应与斑块内血管新生
斑块内新生血管仅是些由简单的内皮细胞围成的管道，周围没有支撑的结缔组织，没有基膜和感受血流和血压的受体。由于管壁发育不完善而易破裂出血，诱发粥样斑块破裂，继发血栓形成，引起ACS。
炎症是血管新生的最主要机制，只要存在炎症与应激，不论有无缺血缺氧，中性粒细胞和巨噬细胞聚集后释放某些促血管生成因子，即可引起血管新生。斑块内的新生血管周围存有大量的巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞，这些细胞均能刺激血管新生。这些新生血管近端有炎性细胞的渗出，意味着新生血管是炎性细胞渗入斑块的通路，活化的炎性细胞又可分泌生长因子和释放蛋白酶，使内皮细胞增殖和基底膜降解，进一步刺激斑块内血管新生，并由此激发了正反馈机制，促进斑块的发生发展，甚至诱发斑块内出血和斑块破裂[9]。
2.2 临床研究
目前，血清炎性标志物被越来越多应用于ACS的病情监测，对预测不稳定斑块破裂具有较高临床价值。hs-CRP是目前检测CHD炎症反应的一个代表性生物标记物，2003年1月美国心脏协会和疾病控制中心推荐hs-CRP为心血管疾病二级临床检测指标(证据B级)。多项研究显示，hs-CRP作为目前最可靠的AS炎症标志物，与斑块的进展密切相关，现己被视为ACS发病的独立危险因子，并用于判定其预后。当hs-CRP<1.0mg/L时，心血管危险性评估属于低危级；当hs-CRP为1.0-3.0mg/L时，心血管危险性评估属于中危级，建议抗炎治疗，并且间隔两周后再测，取平均值作为观察基础值；当hs-CRP>3.0mg/L时，心血管危险性评估属于高危级应同时采取抗炎、抗栓治疗。此外，sICAM-1、sVCAM-1, TNF-α、可溶性CD40L、热休克蛋白抗体、MMPs、核转录因子(NF-KB)等在ACS时明显升高，对预测ACS发生和预后方面具有一定意义。
3. ACS时稳定易损斑块的策略及展望
3.1 药物治疗
3.1.1 他汀类药物
他汀类降脂药虽然只能轻度改善冠状动脉管腔狭窄,但大量循证医学研究证明其还具有稳定AS斑块的作用,从而降低冠脉事件的发生。相关研究认为其稳定斑块的作用与抑制巨噬细胞内源性胆固醇合成及泡沫细胞形成、抑制MMPs对细胞外基质的降解、减少TNF-α产生、促进PPARγ表达等作用有关[10]。2001年发表的MIRACL试验[11]是他汀类药物应用于急性期ACS患者的第一项随机、双盲、前瞻性临床研究。结果表明，他汀类药物同样可以减少ACS患者主要心脏事件的发生。PROVE-IT试验[12]比较急性冠脉综合征发作后患者早期应用普伐他汀40mg/d和阿托伐他汀钙80mg/d的疗效，包括4162例患者，平均随访2年。结果显示:与普伐他汀比较，强化阿托伐他汀治疗能使死亡和主要心血管事件联合发病率危险降低16%。另外，4S(斯堪伐尼亚辛伐他汀生存试验)、CARE(胆固醇和复发事件试验)及WOSCOPS(西苏格兰冠状动脉预防试验)等大规模临床研究均己肯定了他汀类药物在降低冠心病死亡率和突发事件发生的作用[13]。
其临床效益与以下机制有关:①降脂作用：他汀类药物可明显降低LDL-C，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，并能减少及清除脂核中脂质，增加斑块机械稳定性；减轻oxLDL-C的致AS及细胞毒性作用，从而改善内皮细胞功能；②抗炎作用：降低hs-CRP等血清炎症标记物水平，抑制斑块内淋巴细胞和其他单核细胞生长，抑制斑块内炎症活性；③增加SMC及胶原的含量，稳定纤维帽；④抑制血小板聚集，维持凝血和纤溶机制间平衡；⑤减少TF表达，降低血粘滞度，减少斑块破裂后的致血栓反应[14]。
3.1.2 血管紧张素转化酶抑制剂
1997年，国外学者首次发现血管紧张素II (AngII)有致炎症作用，引起内皮细胞产生粘附分子升高，1999年，Kranzhofer等又发现AngII能刺激SMC产生IL-6，随着近年来研究的深入，提出了AngII致炎症作用参与AS发病机制的新观点。HOPE试验[15]和EUROPA试验[16]均证实，心血管病高危患者(具有血管疾病、糖尿病或其他危险因素)服用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物能够使主要的心血管事件发生率降低。SOVLD(左心室功能不全试验)、SAVE(存活与心脏肥大试验)及AIRE(急性心肌梗死患者雷米普利试验)也提示ACEI可显著减少心肌梗死后缺血事件的发生。
其稳定斑块的机制如下:①阻断AngⅡ的作用，减少巨噬细胞的聚集和防止氧化反应物的积聚。②抑制神经内分泌活性，降低动脉张力，减少血流剪切力，减少纤维帽应力;③减少胆固醇及巨噬细胞浸润，减小斑块内脂质含量及体积;④抑制MMPs基因的表达，增加细胞外基质合成;⑤改善内源性纤溶系统，降低斑块破裂后的致血栓反应。
3.1.2 β受体阻滞剂
大量临床试验表明，AMI后长期应用β受体阻滞剂可明显降低心肌梗死患者再梗死和猝死的发生率。其保护机制如下:①降低血压和心肌收缩力，减小血压波动，降低斑块表面的环壁张力及剪切力;②减慢心率，增强纤维帽对应力的耐受力;③减轻炎症反应和抑制血管重塑;④抗血栓和抗氧化，增加斑块的稳定性。
3.1.3 抗氧化剂
CHAS(剑桥心脏抗氧化研究)等试验研究证实，维生素E可显著减慢冠状AS进展，减少ACS事件发生。其作用机制与清除氧自由基有关。
3.1.4 抗生素和流感疫苗
大规模随机试验研究表明，大环内酯类抗生素roxithromycin、azithromycin可以减少冠心病患者ACS的发生。其稳定斑块的机制与其抗病原微生物(肺炎衣原体、巨细胞病毒)致AS的作用及抗炎症反应的特性有关。
Naghavi等[17]回顾性研究表明，在流感发病季节注射接种流感疫苗可以使AMI发病危险减少2/3，并可以降低慢性冠心病患者AMI的复发率。Nichol等[18]的研究进一步证明应用流感疫苗能显著降低心脑血管事件发生率。
3.1.5 抗血小板聚集药物
阿斯匹林在冠心病治疗中占有重要地位，其作用机制为：①能抑制环氧和酶活性，减少血小板激活物的合成；②能通过降低IL-6和hs-CRP,抑制炎症反应，稳定斑块。
另有研究发现，氯吡格雷也可调节炎症反应，其作用机制为：由于CD40参与血小板激活内皮细胞分泌细胞因子及黏附因子的过程，动员白细胞进入血管损伤区，从而促进了炎症反应，而氯吡格雷可减少ADP诱发的CD40的表达从而起到抗炎作用。
因此，患者联合应用阿斯匹林和氯毗格雷比单独应用阿斯匹林益处更大。
3.2 中医药干预易损斑块
以往中医药对于AS研究涉及了抑制平滑肌细胞增殖、保护血管内皮、调节血脂代谢、抗脂质过氧化等方面，并采取益气、健脾、补肾、理气、熄风、活血、化痰等诸多中医方法以检测血脂、内皮素(ET)、一氧化氮(NO)、花生四烯酸(12-HETE)、血栓素B2(TXB2)、脂质过氧化物(LPO)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)等指标的变化加以干预治疗。然而，对于AS不稳定斑块的研究，中医药尚处于起步阶段。
赵玉霞等[19]利用高频超声技术观察58例AS患者斑块组织学构成，根据斑块不同病变类型分为脂质型斑块、纤维脂质型斑块、钙化型斑块、溃疡型斑块四组，均给予祛瘀消斑胶囊 (药物组成为生水蛭、生山楂、大黄、海藻、莪术等)治疗8个月，观察结果显示祛瘀消斑胶囊能在一定程度上改变斑块的组织学构成，增大斑块的密度,起到稳定斑块的作用,从而减少急性心脑血管疾病的发生率。
文川等[20]通过复制ApoE基因缺陷小鼠动脉粥样硬化模型，从病理形态学、细胞成分、胶原、炎症介质等方面，观察丹参、赤芍、川芎、三七、桃仁、酒军、芎芍胶囊(川芎、赤芍)稳定斑块的效果及作用机理。结果表明，ApoE基因缺陷小鼠作为不稳定斑块动物模型是稳定、可靠的，不同活血药可作用于AS的不同环节，降血脂作用与稳定斑块效果并不平行。按作用强度排序，提示活血中药有一定稳定斑块的作用，其机制可能与调节血脂和抑制炎性反应有关。
综合上述有限的易损斑块的中医药研究，多关注于调脂、减少斑块中脂质，对于炎症反应在不稳定斑块中的重要影响却涉猎较少。而众多研究表明炎性反应及炎性介质在不稳定斑块的破裂方面具有最为重要的作用。
中医学者根据易损斑块的病理生理改变，结合现代炎症学说，认为“毒、瘀”是易损斑块的重要病机。该学说认为血瘀是贯穿于冠心病发展过程的中心环节，也是稳定期患者的基础病理状态。若瘀久化热、酿生毒邪，或从化为毒，可致瘀毒内蕴，如迁延日久、失治误治，则正消邪长，一旦外因引动、蕴毒骤发，则蚀肌伤肉，进而毒瘀搏结、痹阻心脉，导致病情突变，出现ACS。这是稳定期冠心病发生急性心血管事件的主要病因和关键病理机制。
根据以上学说，中医学者认为活血解毒为冠心病稳定期“瘀毒内蕴”高危患者的治疗大法,结合前期研究工作,兼有活血解毒作用的虎杖、酒大黄可作为主要药物;亦可采用活血化瘀药与清热解毒药(如黄连、栀子、金银花等)配伍,或应用兼具清热、凉血、活血作用的生地、丹皮、玄参、赤芍等,以四妙勇安汤、黄连解毒汤为代表方。对于兼夹痰、湿、浊、寒诸邪,从化为毒者,邪盛为化毒之因,治疗当在活血化瘀基础上,加强祛痰、利湿、化浊、散寒等祛邪之力,邪祛亦有助于毒化。而对于本虚标实者,尚需注重扶正固本,正盛自可托毒外出,不解毒而毒自祛矣。需要说明的是,基于“瘀毒致变”学说所立活血解毒治疗大法,其干预靶人群的重点绝不是已发生ACS的患者,而是在冠心病稳定期的“瘀毒内蕴”高危患者,这也正是中医“未病先防”、“既病防变”的优势所在。
3.3展望
当前，易损斑块的研究在国内外受到普遍关注，并得以全面展开，由于炎症反应在易损斑块形成的重要地位，使得抗炎治疗成为预防斑块破裂的重要研究方向。一旦炎症学说得到证实，抗炎将列为与调脂治疗同等重要的地位。
中医认为“上工不治已病治未病”，如果对整个人群进行广泛干预(一级预防),或从“瘀毒致变”理论假说入手，将心血管病防治重点放在“预防急性血栓事件” (二级预防)上,无疑将进一步降低心血管病死率，取得更大的社会效益。
参考文献
[1]Lindner J. Newmorphological and biochemical aspects of ath-erosclerosis. PatholRes Pract1985; 180(4):329—335.
[2] Wagner DD, Burger PC. Platelets in inflammation and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;
23(12): 2131-2137.
[3] Naghavi M，Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: acall for new definitionsand risk assessment strategies: part I[J]. Circulation，2003 108(15): 1664- 1672.
[4] Blake GJ，Ridker PM. C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes[J]. J Am Coll Cardiol，2003，41(4 Suppl S):S37-42.
[5] Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease, application to clinical and public health practice.a statement of healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association[J]. Circulation, 2003, 107: 499
[6] Lee WH, Lee Y, Kim JR et al. Activation of monocytes,T lymphocytes and plasma inflammatory inarkers in angina patients[J]. EXP Mol Med, 1999, 31(3): 159-164.
[7]杨永宗.动脉粥样硬化性心血管病基础与临床[M].北京，科学出版社，2004: 101-102.
[8] Armstrong EJ ,Morrow DA, Sabatine MS. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes: partW:matrix metalloproteinases and biomarkers of platelet activation[J]. Circulation, 2006, 113(23): 382-385.
[9]唐雅玲，杨永宗.AS斑块内血管新生的研究进展[[J].心血管病学进展，2004 21 (增刊)：1-5.
[10]王本祥主编.现代中药药理学.天津：天津科学技术出版社，1997∶915,368. [11] Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD,et al. For the myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering (MIRACL) study investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndrome: the MIRACL study: a randomed controlled trial[J]. JAMA, 2001, 285:1711-1718.
[12] Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndrome[J]. N Engl J Med, 2004, 350 (15): 1495-1504.
[13] Charles E, Rackle MD. Cardiovascular basis for cholesterol therapy[J].Cardiol in Rev, 2000, 49(8):124-131.
[14] John A, Ambrose, MD, David J, et al. Classification of systemic therapies for potential stabilization of the vulnerable plaque to prevent acute myocardial infarction[J]. Am J Cardiol, 2005, 95(3):379-382
[15] The HOPE Investigators. The heart Outcomes Prevention Evaluation Study[J]. N Engl J Med, 2000, 342(10):145-153.
[16] The EUROPA trial Investigators. The European trial on reduction of cardiac events with peridolpril in stable coronary artery disease[J]. Lancet, 2003, 62(3): 782-788. 106the American Heart Association[J]. Circulation, 2003, 107:499-511.
[17] Naghavi M, Barlas Z, Siadaty S, et al. Association of influenza vaccination and reduced risk of recurrent myocardial infarction[J]. Circulation, 2000, 102(25): 3039-3045.
[18] Nichol KL, Nordin J, Mullooly J, et al. Influenza vaccination and reduction in hospitalizations for cardiac disease and stroke among the elderly[J]. 2003, 348(14):1322-1332.
[19]赵玉霞，刘运芳，张梅.祛瘀消斑胶囊对动脉粥样斑块组织学构成的临床研究.上海中医药杂志2001;35(12)∶13—14.
[20]文川，徐浩，黄启福等.活血中药对基因缺陷小鼠血脂及动脉粥样硬化斑块炎症反应的影响.中国中西医结合杂志2005;25(4)∶345—349.
推荐访问: